Die ersten Planungen für eine Autobahn Heilbronn nach Nürnberg bestanden bereits 1935 . 1938 wurde mit dem Bau von ersten zwischen Weinsberg und Bretzfeld -Schwabbach in Baden-Württemberg sowie zwischen Nürnberg und Schwabach im Norden Bayerns begonnen. Letzteres wurde des Krieges noch 1941 fertiggestellt.
Die Arbeiten wurden erst 1966 wieder aufgenommen. Im Jahre 1979 wurde die Kochertalbrücke bei Schwäbisch Hall für den Verkehr freigegeben die mit als höchste Brücke Deutschlands gilt. Die Inbetriebnahme der A93 und Pleystein ist für 2006 geplant. Die Inbetriebnahme zwischen Amberg -Ost und A93 ist leider noch nicht
Obwohl die A6 grundsätzlich eine West-Ost-Verbindung verläuft das Teilstück Viernheimer Dreieck bis Kreuz Walldorf ca. 30 km weitestgehend parallel zur A5 in Nord-Süd-Richtung.
Der Ausbauzustand der A6 entspricht ihrem Im Gegensatz zu A2 und A4 die seit den 1990er Jahren als wichtige innerdeutsche Verbindungen grundlegend werden wurden bei A6 und A8 bisher (bis auf kleine Ausnahmen) darauf obwohl insbesondere das gestiegene Verkehrsaufkommen aus Osteuropa dringend erforderlich macht. Im Bereich zwischen dem Walldorf und dem Weinsberger Kreuz hat man abschnittsweise auf der nur zwei Spuren breiten Fahrbahn drei Fahrstreifen (unter Verzicht auf den Pannenstreifen) um im Gelände das Überholen der langsamen LKW -Kolonnen zu ermöglichen.
Durch die Bauarbeiten an der A6 Mitte der 1960er Jahre der damalige Hockenheimring durchtrennt bzw. der Großteil der Rennstrecke der Ortschaft Hockenheim abgeschnitten. Das Teilstück in den Ort wurde durch ein "Motodrom" östlich der Autobahn Die Tribünen befinden sich direkt neben der in Höhe des Dreieckes Hockenheim bzw. der A61 .