Uderzo wuchs als Sohn italienischer Einwanderer auf die 1934 die französische Staatsbürgerschaft bekamen. Schon im Kindergartenalter zeigte er zeichnerisches Talent. Inspiriert von den Figuren Walt Disneys eignete er sich autodidaktisch das Handwerkszeug Comic -Zeichners an.
1951 trafen sich der verhinderte Schreiner Uderzo René Goscinny der ebenfalls Comics zeichnete aber vor ein talentierter Geschichtenschreiber war. Goscinny schrieb nun die Uderzo illustrierte. Sie produzierten mehrere Serien darunter Umpah-Pah (erschienen 1958–1962 im Tintin-Magazin) und 1959 ihren größten Erfolg: Asterix.
Seit dem Tod Goscinnys 1977 produziert Uderzo die Asterix-Abenteuer alleine.
Am 12. Juni 2004 wird Uderzo auf dem 11. Internationalen Erlangen der Max-und-Moritz-Preis für sein Lebenswerk verliehen.