Jodorowsky wuchs zunächst in Chile auf. 1955 ging er nach Paris um bei Marcel Marceau Pantomime zu studieren.
Sein erster Spielfilm Fando und Lis entstand 1967 . In ihm beschrieb er in surrealen die Reise eines jungen Paares in das Land Tar. Seinen Rang als Kultregisseur erwarb Jodorowsky mit El Topo (1971) und Der Heilige Berg (1975).
1975 begann Jodorowsky mit der Arbeit an Verfilmung von Frank Herberts Novelle Der Wüstenplanet . Nach Jodorowskys Ideen sollte der Film Stunden lang sein und sah Orson Welles Salvador Dali und Gloria Swanson als Darsteller vor. Filmmusik sollte von Pink Floyd die Ausstattung von H. R. Giger stammen. Als sich die Geldgeber aus Projekt zurückzogen wurde David Lynch mit der Verfilmung beauftragt.
Erst 1989 wagte Jodorowsky mit Santa Sangre ein Comeback. Im Jahr darauf folgte The Rainbow Thief . Weitere Projekte scheiterten seither.
Jodorowsky lebt derzeit in Mexiko und arbeitet als Comicautor . Berichten zufolge bereitet er unter dem The Sons of El Topo eine Fortsetzung von El Topo vor.
Von Alejandro Jodorowsky ist der Ausspruch "Die meisten Regisseure machen Filme mit ihren Ich mache Filme mit meinen Eiern."