Sein Architekturstudium in Turin beendete er 1824 mit dem Ingenieurexamen. 1828 schloss er sich in Rom einem Geometriestudium an. 1831 wurde er von der Stadt Novara mit der Generalplanung zum Umbau des beauftragt. 1836 übernahm Antonelli eine Professur an der in Turin.
An seinem ersten Hauptwerk der Vollendung bereits im 16. Jahrhundert begonnenen Kirche San Gaudenzio in Novara er seit 1841 . 1878 konnte Antonelli den Bau mit der des hohen Kuppelturmes vollenden. 1854 leitete er den Umbau der Kathedrale Novara.
Höhepunkt seines Schaffens ist die nach benannte Mole Antonelliana in Turin. 1861 gewann er den Wettbewerb den die Gemeinde von Turin zur Errichtung ihrer Synagoge ausgeschrieben hatte. Als er entgegen allen das Bauwerk in immer größer werdenden Dimensionen ließ legte die jüdische Gemeinde die Bauherrenschaft
Wie schon an San Gaudenzio in lehnte Antonelli auch bei der Errichtung der die Verwendung von modernen Bautechniken wie Eisenbetonbau Aufgrund seiner ungewöhnlichen konstruktiven Begabung erreichte er mit der herkömmlichen Mauertechnik gewaltige Dimensionen; die Antonelliana ist bis heute der höchste Ziegelbau Welt.
Stilistisch war Antonelli ursprünglich im Klassizismus zu Hause wandte sich aber unter Eindruck der Turiner Bauten des Barockarchitekten Guarino ( 1624 - 1683 ) dem Neobarock zu.
1888 im Jahr der Fertigstellung der starb Antonelli 90-jährig in Turin.