Er übernahm die Vormundschaft über den Hohenstaufen Konradin den zukünftigen Herzog von Schwaben und Erben des Königreichs Sizilien . Alexander forderte die schwäbischen Herren auf Konradin abzulassen und stattdessen Alfons X. von vorzuziehen. 1256 verbot er ohne Erfolg die Wahl Staufers Konradin.
Er übertrug Sizilien als päpstliches Lehen einem Sohn Heinrichs III. von England musste dann aber hinnehmen daß sich 1258 Manfred ein Sohn Friedrichs II. zum König von Sizilien krönen ließ. Manfred erfuhr er mancherlei Demütigungen und mußte aus Rom fliehen.
In seinen letzten Jahren war Alexander eine Union mit Byzanz bemüht und betrieb eifrig den Kreuzzug gegen die Tataren .