Während seiner Ausbildung zum Steinmetz siedelte er 1524 nach Vicenza über das bis zu Lebensende neben Venedig seine Hauptwirkungsstätte blieb. In und um baute er zahlreiche Stadtpaläste und Villen . 1554 veröffentlichte er mit Antichità di Roma einen Führer der antiken Bauwerke Roms 1570 das von ihm selbst illustierte Werk Quattro libri dell'architetura mit eigene Entwürfen und zahlreichen Abbildungen Architektur.
Die Quadro libri machten Palladio zum einflussreichsten Architekturtheoretiker der Neuzeit der vor allem die protestantische und Architektur Nordoeuropas stark beeinflusste. In diesem Zusammenhang auch oft vom palladianistischen Stil gesprochen. Als der Baukunst" besticht er im Gegensatz zum Michelangelo weniger durch kapriziöse Einezelwerke als dadurch zahlreichen Bauten eine klassische klare und einfach Formensprache gefunden zu haben. Als Wiederbelebung der erreichte die Renaissance im Klassizismus Palladios ihren Endpunkt. In seinen späten überwandt Palladio den strengen Klassizismus im Sinne Frühbarocks .