Seine Karriere begann mit 14. in Geburtsort Muskogee. Dort spielte er als einziger in einer Swing-Band. Später spielte er gemeinsam Charlie Parker Benny Goodman Billie Holiday und im Trio mit Oskar Peterson.
Barney Kessel wird als prägender Gitarrist Modern Jazz der 1940er und 1950er Jahre angesehen.
Kessel konnte seit einem Schlaganfall im 1992 nicht mehr auftreten. Er starb an Gehirntumor.