Keaton zählt neben Charles Chaplin und Harold Lloyd zu den wichtigsten der Stummfilmzeit . Wegen seines steinernen Gesichtsausdruckes wurde er oder "der Mann der niemals lachte" genannt.
Seine Eltern arbeiteten in einem Vaudeville-Theater 1899 sammelte er Bühnenerfahrungen - mit seinen als die "Three Keatons".
1917 lernte er Roscoe "Fatty" Arbuckle und spielte in seinen Filmen mit. Nach Kriegsdienst 1918 in Frankreich begann er 1920 eigene Filme zu drehen ("The High Sign" Saphead").
Durch Heirat wurde er mit seinem Joseph M. Schenk verschwägert. 1928 verkauft Schenk Vertrag mit Keaton an Metro-Goldwyn-Mayer (MGM). "The Cameraman" war Keatons erster dort. Anfangs waren seine MGM-Filme erfolgreich doch verloren durch die dort herrschenden engen Vorgaben an Originalität. 1933 wurde sein Vertrag gekündigt.
Nach einer weiteren Ehe und dem in einer psychiatrischen Klinik arbeitete er ab erneut für MGM als "Gag-Man" Regieassistent und Drehbuchautor und bekam 1939 den Auftrag für Columbia zehn Kurzfilme zu drehen. 1940 heiratete er zum und letzten Mal.
In den 1950er Jahren tourte Keaton mit einem Zirkus Europa während seine Filme wiederentdeckt wurden. Er daraufhin noch einige Gastauftritte z.B. in Richard A Funny Thing Happened on the Way the Forum Billy Wilders Sunset Boulevard und in Around the World in 80 Days .
Insgesamt war Buster Keaton in über Filmen zu sehen.