Seit 1500 war er Ordensprokurator in Rom und Professor der Philosophie und Exegese an der Sapienza. Cajetan wurde 1507 zum Vikarius des Ordens ernannt und 1508 zum General gewählt. Er verteidigte 1511 /12 gegen das Konzil der Gallikaner in Pisa - Mailand und auf dem 5. Laterankonzil 1512 -17 die Unfehlbarkeit des Papstes und seine Oberhoheit über das Konzil machte auch ernste Reformvorschläge.
Leo X. ernannte ihn am 1.7. 1517 zum Kardinalpresbyter von S. Sisto und ihm am 8.2. 1518 das Erzbistum Palermo auf das Cajetan am 19.12. 1519 verzichtete nachdem er durch Karl V. am 13.4. 1519 das Bistum Gaëta erhalten hatte. Cajetan 1518 als päpstlicher Legat an dem Reichstag Augsburg teil und verhandelte im Anschluß daran 12. bis 14.10. mit Martin Luther den er vergebens zum Widerruf drängte. entfaltete eine erfolgreiche Tätigkeit in Sachen der zugunsten des Königs Karl von Spanien. 1523 wurde Cajetan von Hadrian VI. für dessen Wahl er eingetreten war Ungarn gesandt um für den Krieg gegen Türken zu werben. Da er trotz reicher keinen Erfolg hatte rief ihn Clemens VII. 1524 nach Rom zurück. 1527 geriet Cajetan bei der Erstürmung Roms di Roma«) durch Georg von Frundsberg in Gefangenschaft von der ihn der loskaufte.
Er kehrte in sein Bistum Gaëta war aber seit Ende 1530 wieder in Rom als Berater des zum Beispiel in der Ehescheidungsangelegenheit Heinrichs VIII.. seinem Gutachten sprach er sich gegen die aber für eine Doppelehe mit päpstlichem Dispens
Cajetan war der bedeutendste Theologe seiner Er verfaßte den als klassisch geltenden Kommentar Summa des Thomas von Aquin ( 1507 -20) der auf Veranlassung Leos XIII. 1892 ff. neu herausgegeben wurde.