Theron begann zunächst eine Ausbildung als Balletttänzerin . Mit einer Ballettgruppe hatte sie Auftritte Europa und den USA wo sie schließlich Joffrey Ballet in New York aufgenommen wurde. Außerdem erhielt sie Engagements Fotomodell. Nach einer Knieverletzung musste sie ihre als Tänzerin aufgeben.
Im Alter von 18 Jahren zog nach Los Angeles . Als sie am Hollywood Boulevard in Schlange wartete wurde sie von einem Agenten Acht Monate später hatte sie ihre erste Filmrolle.
Jahrelang war sie auf die Rolle schönen Frau an der Seite der männlichen festgelegt bis sie in dem Film Monster die Rolle der Aileen Wuornos der ersten weibliche Serienmörderin spielte. Dafür sie 2004 mit dem Oscar als Beste weibliche Hauptrolle ausgezeichnet sowie mit einem Golden Globe der Kategorie Beste Schauspielerin (Drama) .
Theron eilt der Ruf voraus sie zumindest gebrochen 28 Sprachen. Ihre Muttersprache ist Afrikaans ihre zweite Sprache Englisch . In ihrer Jugend erschoss ihre Mutter Vater als dieser betrunken die beiden töten