1801 in Göttingen wo er Philosophie studiert lernt er von Arnim kennen mit dem ihn bald enge Freundschaft verbindet und mit dem er eine romantische Sängerfahrt auf dem Rhein unternimmt. seiner Heirat mit der Schriftstellerin Sophie Mereau zieht er 1804 nach Heidelberg wo er mit Arnim die Zeitung für Einsiedler und die Volksliedsammlung Des Knaben Wunderhorn herausgibt. Seine Frau stirbt 1806 bei der dritten Fehlgeburt. Wenige Monate heiratet Brentano wieder behält aber sein Wanderleben Die zweite Ehe wird 1814 geschieden.
Ausgedehnten Reisen folgen mehrfach hält er in Berlin auf wo er 1810 an Kleists Berliner Abendblättern mitarbeitete. Wie sehr er den Kreis der Berliner Literaten integriert war auch dass Brentano 1811 zu den Gründungsmitgliedern der Christlich-deutschen Tischgesellschaft gehörte.
An schweren Depressionen leidend wendet er 1817 dem christlichen Mystizismus zu. Er legt ab und verzichtet auf weltliches Dichtertum. Sein wendet sich christlichen Themen zu beispielsweise der der Visionen der stigmatisierten Nonne Anna Katharina Emmerick aus Dülmen .