Als Sohn des Stummfilmregisseurs Lewis J. war er von Geburt an mit der in Hollywood verbunden. Nach einem abgebrochenen Studium der Columbia Universität in New York begann er in den 1920er Jahren als Drehbuchlektor und Regieassistent bei MGM . Nach Stationen bei Paramount und RKO sowie der Hochzeit 1930 mit Irene Mayer der Tochter von Louis B. Mayer gründete er seine eigene Produktionsfirma Selznick 1936 .
Selznick wurde endgültig zu einem der freien Filmproduzenten Hollywoods als er 1939 " Vom Winde verweht " produzierte.
Nach der Scheidung von Irene Mayer Januar 1949 heiratete er die Schauspielerin Jennifer Jones ím Juli 1949. Sie wurde zu Witwe als er 1965 nach einem Herzinfarkt starb.