Bekannt wurde er 1932 durch die in dem Horrorfilm Dr. Jekyll And Mr. Hyde (Dr. Jekyll und Mr. Hyde). Für Darstellung des Wissenschaftlers Dr. Henry Jekyll der sich durch Elixier in das Monster Mr. Hyde verwandelt erhielt March seinen Oscar . 1941 wurde ein Remake von Dr. Jekyll And Mr. Hyde gedreht die Hauptrolle spielte Spencer Tracy . Spencer Tracy und Frederic March wirkten als Gegenspieler in dem Gerichtsdrama Inherit the Wind (Wer den Wind sät) mit.
Dr. Jekyll And Mr. Hyde war Marchs einziger Horrorfilm. In der wirkte er in vielen unterschiedlichen Filmen mit; Komödien Abenteuerfilmen und Kriminalfilmen . Außerdem wirkte er in vielen Verfilmungen Stoffe mit. Er spielte an der Seite Greta Garbo in Anna Karenina (Anna Karenina) an der Seite von Katharine Hepburn in Mary of Scotland und an der Seite von Charles Laughton in The Sign of the Cross (Im Zeichen des Kreuzes) The Barrets of Whimpole Street und Les Misérables . Frederic March spielte verschiedene historische Persönlichkeiten; war Benvenuto Cellini in The Affairs of Cellini Mark Twain in The Adventures of Mark Twain (Die Abenteuer von Mark Twain) Christoph Kolumbus in Christopher Columbus und Philipp von Mazedonien in Alexander the Great (Alexander der Große).
1946 erhielt Frederic March für seine als Familienvater Al Stephenson der aus dem heimkehrt in The Best Years of Our Lives (Die besten Jahre unseres Lebens) seinen Oscar . 1951 wurde Frederic March abermals für Oscar nominiert und zwar für seine Darstellung alternder Handlungsreisender Willy Loman in Death Of a Salesman (Tod eines Handlungsreisenden) einer Verfilmung des Theaterstücks von Arthur Miller . Den Oscar gewann in diesem Jahr Humphrey Bogart seine Rolle in The African Queen (African Queen).
Aber Frederic March konnte nicht nur ernsthaften Filmen spielen. Sein Talent als Komödiant bewies er 1933 an Seite von Cary Cooper in der Dreiecksgeschichte Design for Living (Serenade zu Dritt) bei der Ernst Lubitsch Regie führte. In I Married a Witch (Meine Frau die Hexe) spielte Frederic einen Politiker der eine Hexe heiratete.
1967 drehte Frederic March seinen ersten Western ; als korrupter Indianeragent spielte er an Seite von Paul Newman in Hombre (Man nannte ihn Hombre). Es sollte vorletzter Film werden. Seine letzte Rolle spielte March 1970 in dem Kriminalfilm Tick... tick... tick (Tick... tick... tick); er spielte den einer Kleinstadt im Süden der USA.