Er wurde zunächst Soldat in preußischen und nahm 1729 Abschied als Hauptmann um sich seinen architektonischen Interessen zu 1740 reiste er auf Kosten des neuen Friedrich II. zu Studienzwecken nach Paris und auch nach Italien .
Als Baumeister war er beeinflusst durch französischen barocken Klassizismus und durch den Palladianismus . In der Dekorationskunst ( Innenarchitektur ) schuf er mit der Ausstattung des Rheinsberg die Grundlage für das friderizianische Rokoko.
Er wurde Oberaufseher aller königlichen Bauten Geheimer Finanzrat.
Karl Begas d. J. schuf 1886 Standbild von Knobelsdorff das in der Vorhalle Berliner Alten Museums stand und sich jetzt in einem Depot der staatlichen Museen befindet.
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