Geboren in Spanien als Jorge Augustín Nicolás Ruiz de Santayana siedelte er 1872 nach Boston USA über. Hier nahm den Namen George an unter dem er im englischen Sprachraum bekannt wurde. Er studierte William James an der Harvard Universität wo er Professor der Philosophie wurde. 1912 setzte er sich nach einer Erbschaft Ruhe lebte zunächst einige Jahre in Paris in Oxford bevor er sich 1925 in Rom niederließ.
Santayana schrieb ein 18-bändiges Werk über Gedichte eine Autobiografie sowie den Bestsellerroman des 1935 The Last Purian .
Schüler Santayna's kamen auch zu Ruhm Ehren der wohl bekannteste unter ihnen ist Austryn Wolfson.