Malipiero entstammte einer Musikerfamilie adeliger Herkunft. Großvater Francesco Malipiero (1824-1887) war Opernkomponist sein Luigi war Pianist und Dirigent und auch sein Neffe Riccardo Malipiero 1914) wurde Komponist. Nach der Trennung seiner 1893 reiste Gian Francesco mit seinem Vater Triest Berlin und schließlich nach Wien wo er kurze Zeit am dortigen Konservatorium studierte. 1899 nach seiner Rückkehr nach begann sein Unterricht bei Marco Enrico Bossi er 1904 nach Bologna folgte.
Ohne äußere Anregung beschäftigte sich Malipiero 1902 mit der älteren italienischen Musik. Er in der Biblioteca Marciana die Werke von Claudio Monteverdi Girolamo Frescobaldi Claudio Merulo und anderen. Wenig brachte 1908 ein kurzer Studienaufenthalt in Berlin bei Max Bruch ; entscheidend für ihn war 1913 sein in Paris wo er der Uraufführung von Strawinskys Le sacre du printemps beiwohnte und die Freundschaft mit seinem Alfredo Casella begann. Er verwarf daraufhin fast seine früheren Kompositionen.
Ab 1910 lebte Malipiero in einem in Asolo nahe Venedig musste jedoch 1917 durch die Kriegshandlungen mit seiner Familie nach Rom fliehen wo er bis 1921 blieb. wurde er für drei Jahre Kompositionslehrer am in Parma und kaufte 1922 das Haus in wo er bis zu seinem Tode wohnte. gab er eine Edition sämtlicher Werke Monteverdis ab 1947 beteiligte er sich an der der Instrumentalwerke Antonio Vivaldis . Ab 1932 unterrichtete er Komposition am Musicale in Venedig das er 1939-52 leitete. in sein hohes Alter komponierte Malipiero unablässig auch die meisten seiner späten Werke als inspiriert gelten.
Malipieros frühe Werke von denen einige Manuskript überlebt haben sind noch stark vom Impressionismus Debussys und der spätromantischen Klangsprache beeinflusst. Doch in seinen Werken dem ersten Weltkrieg wurde immer mehr seine Beschäftigung mit alten italienischen Musik hörbar. Besonders in seinen ist ein klarer Bruch mit dem damals Verismus zu spüren. Malipiero entwickelte eine neue Dramaturgie ; in seinen oft kurzen Bühnenwerken werden und Handlung zurückgedrängt und vereinfacht die Musik im Mittelpunkt Pantomime und Ballett ersetzen oft die Opernsänger. In der zwischen den beiden Weltkriegen gelangen ihm so überzeugendsten Kompositionen. Später wandte er sich auch mit weniger Erfolg der Literaturoper zu.
Die Dramaturgie seiner Opern übertrug Malipiero auf seine Instrumentalwerke. Sowohl seine acht Streichquartette als auch seine elf nummerierten und unnummerierten Sinfonien deren Titel keine besondere programmatische Bedeutung verzichten auf die klassischen Prinzipien der Themenentwicklung des Kontrastaufbaus. Vielmehr sind die Einzelsätze suitenartig das musikalische Gewicht liegt auf ihrer vollendeten kontrapunktischen Ausarbeitung. Wechselhaft ist jedoch die musikalische der Werke die zwischen schlichter Diatonik und manchmal verstörenden chromatischen Experimenten schwankt.
