Paisiello machte zum Studium der Rechtswissenschaft bestimmt die Vorstudien im Jesuitenkollegium daselbst aber im Alter von 13 Jahren in Konservatorium Sant' Onofrio zu Neapel wo er sich unter Leitung Durantes Musiker ausbildete.
Nachdem er 1763 in der genannten Anstalt ein dramatische Intermezzo zur Aufführung gebracht und bald darauf Bologna mit der komischen Oper "La pupilla" in die Öffentlichkeit getreten war begann eine so fruchtbare Tätigkeit als Opernkomponist zu dass er in wenigen Jahren außer Piccini Nebenbuhler in Europa hatte.
Nach Italien zurückgekehrt ließ er sich Neapel nieder und leitete die Kapelle König IV. bis 1802 wo er teils durch die politischen veranlaßt teils infolge einer Aufforderung Napoleons der ihn schon fünf Jahre zuvor eine in Konkurrenz mit Cherubini komponierte "Trauerkantate zur Gedächtnisfeier des Generals Hoche" ausgezeichnet hatte nach Paris überfiedelte.
Da jedoch seine Opern hier wenig fanden so wendete er sich nachdem er Menge von Kirchenmusiken für die Kapelle des Ersten Konsuls wieder nach Neapel. wo er zwar anfangs günstigen Verhältnissen (als Direktor des nach französischem an Stelle der früheren Musikschulen eingerichteten Konservatoriums der königlichen Kapelle) lebte nach der Rückkehr Bourbonen aber seine Anhänglichkeit an das Haus durch den Verlust aller Nebeneinkünfte büßen mußte schliesslich am 5. Juni 1816 in dürftigen Verhältnissen starb.
Von seinen 94 Opern welche den Melodienzauber und die dramatische der neapolitanischen Schule in reichem Maß offenbaren sich am längsten in der Gunst des erhalten:
"La molinara" ( "Die schöne Müllerin" ) und
"Der Barbier von Sevilla" welcher unter anderm in Rom so war dass man es Rossini als Anmaßung als er dort 1816 mit seiner Komposition derselben Dichtung auftrat.