Adrian wurde als Sohn eines Zimmermanns Utrecht geboren. Seine theologische Ausbildung begann er den Brüdern vom gemeinsamen Leben in Zwolle . Anschließend studierte er in Löwen Philosophie Theologie und Kirchenrecht . Besonders das Wirken der Scholastikern wie Thomas von Aquin hatte es Adrian angetan. Ab 1493 lehrte er an der Universität in Theologie.
1507 wurde Adrian Erzieher des zukünftigen Kaisers Karl V. und erhielt somit einen einflussreichen Zugang Herrschergeschlecht. 1516 erhebt Papst Leo X. Adrian zum Kardinal.
Am 9. Januar 1522 nach dem Tod von Papst Leo X. wurde Arian zu dessen Nachfolger gewählt. der größten Probleme mit dem Hadrian VI. auseinander setzen musste war die beginnende Reformation Deutschland. Mit einer durchgreifenden Reform der Kirche er die Reformation in Deutschland aufzuhalten was ihm aber gelang. Die Gegensätze waren bereits zu groß eine Umsetzung des Wormser Edikts war nicht mehr möglich da der Reichstag in Nürnberg der von 1522 - 1523 in der Reichsstadt tagte die Entscheidung
Dies war aber nur ein Problem dem sich der neue Papst beschäftigen musste. der Kampf mit den muslimischen Türken war ein stetiges Problem erst recht der Johanniterorden auf Rhodos bei einem Angriff der Osmanen unter Süleyman I. geschlagen wurde und nach Malta ausweichen musste.
Ebenso die Streitereien zwischen den Habsburgern den Franzosen war ein nicht zu lösendes Nach nur kurzer Amtszeit verstarb der Papst Spätsommer 1523 .
Hadrian war bis zur Wahl von Johannes Paul II. im Jahre 1978 der letzte nicht-italienische Papst.