Pontoppidan kommt aus einem pietistischen Elternhaus absolviert am Kopenhagener Polytechnikum ein Ingenieursstudum. Anschließend er Lehrer an einer Volkshochschule.
Ab 1881 gibt er seinen Beruf und wird freier Schriftsteller. Als solcher bereist halb Europa.
Pontoppidan ist ein bedeutender Vertreter des in Dänemark. Das vorherrschende Thema seines Werkes der Gegensatz und die Auseinandersetzung von Kultur-Natur Stadt-Land.
1917 wird Pontoppidan für Der Teufel am Herd der Nobelpreis für Literatur verliehen. Er muß sich diesen Preis Karl Gjellerup teilen. Diesem wurde der Preis im Jahr für Seit ich sie zuerst sah zuerkannt.
Einige Jahre später beginnt Pontoppidan zu und wird dadurch ab 1927 fast völlig seiner Umwelt isoliert.
Henrik Pontoppidan stirbt am 21. August in Kopenhagen.