Seine Wahl am 29. August 1484 war weitgehend von Simonie bestimmt. Die päpstliche Politik bestimmte weiterhin della Rovere ein Neffe seines Vorgängers Sixtus IV. Rovere wurde später selbst Papst und sich Julius II.
Innozenz war ein schwacher und unselbständiger was nicht nur auf seine angeschlagene Gesundheit wurde. Aufgrund anhaltender finanzieller Probleme war er sogar gezwungen Mitra und Tiara sowie Teile des päpstlichen Kronschatzes zu
Die Tatsache dass sein Sterbedatum von Girolamo Savonarola korrekt vorhergesagt wurde führte dazu dass charismatische Bußprediger der die Missstände des Kirchenstaates heftig geißelte einen noch größeren Zulauf
Politisch war seine Amtszeit auch durch Streit mit König Ferrante von Neapel geprägt ihm den Lehenszins verweigert hatte militärisch aber war zudem ihm der französische König Karl VIII. nicht zu Hilfe kam. So musste er im August 1486 mit Ferrante Frieden den dieser aber wieder brach. Erst durch Doppelhochzeit seines Sohnes mit einer Medici und seiner Enkelin mit einem Onkel konnte der neuerlich ausgebrochene Krieg 1492 schließlich beigelegt werden.