Als sein Vorgänger Papst Alexander VIII. starb kam es im Konklave zu Streitigkeiten zwischen der spanisch-kaiserlichen und französischen Partei der Kardinäle . Am 12. Juli 1691 wurde Antonio Pignatelli als Kompromisskandidat von Kardinälen zum neuen Papst gewählt.
Sein Pontifikat begann Innozenz XII. mit Reformen. So reformierte er mit der Bulle Romanum decet Pontificem den Kirchenstaat indem er die Ausstattung von päpstlichen mit Ämtern einschränkte zusätzlich verschärfte er die Bestrafungen in Rom .
Ebenfalls strebte er danach die verkommene Disziplin in den Mönchsklöstern wiederherzustellen der stieß besonders bei den Mönchen auf heftige Kritik . Zusätzlich zentralisierte er mit der Einrichtung Curia Innocentiana noch die römischen Behörden und Gerichte.
Bei der Bevölkerung des Kirchenstaats war XII. sehr beliebt man nannte ihn den Vater der Armen . Diese Beliebtheit verdankte er seiner sozialen da er einen Teil der kirchlichen Gelder karitative Zwecke einsetzte.
Dem König Karl II. von Spanien riet er dazu den Herzog von Anjou den Enkel Ludwigs XIV. als Erben seines Reiches einzusetzen. Dieser führte nach dem Tod von Karl II. Spanien zum so genannten spanische Erbfolgekrieg.
Sein Pontifikat zeichnete sich durch viele Reformen aber leider auch durch den unklugen an Karl II. aus.