Von der Metropolitan Oper als zu und unerfahren zurückgewiesen kehrte sie nach Chicago um dort 1926 ihren Abschluss zu machen und später Theater aufzutreten. 1929 fiel sie einem der Talentsucher Hollywoods in einer der ersten Aufführungen von Musical Showboat jene Rolle die sie auch der Filmversion von 1936 spielen sollte an der Ostküste auf wenig später hatte sie das Studio RKO unter Vertrag. In dem wenig beachteten Leathernecking konnte man ihr Film- Debüt bewundern. Doch schon im folgenden Jahr sie die Hauptrolle in dem Oscar -Gewinner-Film des Jahres 1931 Cimarron . Dort war sie zudem als Beste Schauspielerin nominiert.
Irene Dunne behauptete sich über 20 lang erfolgreich im Filmgeschäft - nur Bette Davis Barbara Stanwyck und Katharine Hepburn bildeten die Trias jener weiblichen Leinwaldstars 1930er -Jahre die selbst nach 1945 im Charakterfach noch Erfolge verzeichnen durften.
Anfang 1928 lernte Irene einen vielversprechenden jungen Zahnarzt New York Francis Dennis Griffin kennen und lieben. danach heirateten beide am 16. Juli 1928 . Die Ehe war glücklich bis zu Tode am 15. Oktober 1965 da sie es geschickt verstand ihr von den Blicken der neugierigen Hollywood- Boulevardpresse fernzuhalten. In Übereinstimmung mit ihrem späteren caritativen Bemühungen hatte sie da ihre Ehe blieb eine Tochter adoptiert .
"No triumph of either my stage or career has ever rivalled the excitement of down the Mississippi on the river boats with my (deutsch: "Keiner meiner Erfolge ob auf der Bühne im Film konnte es mit den Erlebnisssen Reise auf den Flussbooten des Missisippis an Seite meines Vaters aufnehmen." )
"(Comedy) demands more timing pace shading and of emphasis. It is difficult to learn once it is acquired it can be slowed down and becomes an excellent foundation dramatic acting." (deutsch: "Die Komödie verlangt viel Ruhe Fingerspitzengefühl und eine subtile Betonung. Dies schwer zu erlernen aber wenn man dieses einmal erlangt hat kann man leicht verlangsamt so dass es eine wunderbare Grundlage des Schauspiels werden kann.")
"Whenever I have to weep for the I prefer to cry real tears... provided have enough time to recover my emotions I make the 'take'. But if I to do another and greatly different scene frequently is easier on my emotions just put glycerine or some other tear substitute my eyes." (" Wann immer ich auch vor der Kamera musste zog ich es vor richtige Tränen vergiessen ... vorausgesetzt ich hatte ausreichend Zeit emotional vor dem eigentlichen Take vorzubereiten. Hatte ich jedoch direkt im eine weitere und ganz anders geartete Szene spielen so war es jedoch viel leichter mein Gefühl lediglich Glycerin oder irgend eine andere Flüssigkeit als für meine echten Tränen zu benutzen.")