Unmittelbar vor seiner Präsidentschaft war er (u.a. in Paris wo er 1803 den Kauf Louisianas ausverhandelte) Außenminister und Kriegsminister.
Seine Präsidentschaft fällt in die Zeit Unabhängigkeitskämpfe Lateinamerikas . Gegen ein Engagement der europäischen Kolonialmächte diesem Raum wird von ihm im Jahr 1823 die Monroe-Doktrin verkündet die in Form des Slogans Amerika den Amerikanern bekannt geworden ist.
Auch die Gründung der Republik Liberia 1817 fällt in seine Präsidentschaft; deren Hauptstadt Monrovia ist nach ihm benannt.
Florida konnte 1819 von Spanien gekauft werden. Im Jahr 1820 wurde der Missouri-Kompromiss ausverhandelt: der Sklavenstaat Missouri wurde in die Union aufgenommen dafür Maine von Massachusetts abgetrennt und als eigener sklavenfreier Staat um ein Gleichgewicht zwischen Nord- und Südstaaten zu gewährleisten.