Schon seit geraumer Zeit ein Bewunderer Kardinal Richelieus tritt er 1640 in dessen Dienste und wird im darauf von Ludwig XIII. zum Kardinal ernannt. 1642 beerbt er Richelieu in dessen Amt Premier. Mit Zustimmung der Mutter von Ludwig XIV. Anna von Österreich übt er die Regentschaft des noch Thronfolgers aus.
Es ist die Zeit des dreißigjährigen Krieges . Außenpolitisch ist Mazarin äußerst erfolgreich. Bei Verhandlungen zum westfälischen Frieden in Münster 1648 ist er sehr erfolgreich und erreicht Landgewinne für Frankreich. Auch nach dem Krieg Spanien im Pyrenäenfrieden von 1659 gelingt ihm dieses Kunststück wodurch Frankreich führenden kontinental-europäischen Macht emporsteigt. 1658 brachte er den Rheinbund die Niederlande und Schweden unter französischen
Innenpolitisch ist er wegen den Wirren dreißigjährigen Krieges abgelenkt. Er setzt die Politik zur Festigung des Absolutismus fort reagiert aber zu spät auf sich auflehnenden Adel und das Parlament die für den Ausbruch der Fronde 1648 verantwortlich sind. Erst 1653 gelingt es ihm nach zweimaliger Flucht Ausland den Aufstand von Adel und Parlament und ermöglicht dadurch den Absolutismus König Ludwigs XIV. Dieser dankt es ihm der Möglichkeit Frankreich bis zu seinem Tod unbehelligt zu regieren.
Zeit seines Lebens war Mazarin ein Büchernarr und baute sich eine Privat bibliothek auf. Diese umfasste mehr als 5.000 die nach seinem Tod einer französischen Universität vermacht wurden.