Alfonso Borgia war Professor für canonisches Er war ein Onkel von Rodrigo Borgia später selbst als Alexander VI. Papst wurde. Im Jahr 1429 wurde er zum Bischof von Valencia ernannt. 1444 ernannte ihn Papst Eugen IV. zum Kardinal .
Am 8. April 1455 wählte ihn Konklave zum neuen Papst. Sein Pontifikat stand unter den Zeichen des Kampfes die Türken die das Abendland bedrohten. Er ernannte zwei Familienmitglieder zu darunter war auch sein Neffe Rodrigo Borgia er später auch zum Vizekanzler der Kurie ernannte.
Er veranlasste einen Revision des Prozesses gegen Jeanne d'Arc in deren Verlauf sie rehabilitiert wurde.