Das Konklave wählte ihn nach zehntägiger Sedisvakanz am 7. Mai 1342 zum neuen Papst. Seine Inthronisation in Avignon erfolgte am 19. Mai . War ein Nepotist erster Güte vier Monate nach seiner ernannte er zehn neue Kardinäle. Von den ernannten Kardinälen kamen neun wie er aus und fünf davon waren sogar seine Neffen. seines Pontifikats ernannte Klemens VI. insgesamt 25 Kardinäle 19 aus Südfrankreich von denen 8 seine waren.
1348 erwarb er für 80.000 Gulden die Avignon von Königin Johanna I. von Neapel. 1350 rief Klemens VI. die zweite Feier heiligen Jubeljahres aus.
Papst Klemens VI. starb nach zehnjährigem am 6. Dezember 1352 er wurde in der Abtei La Dien beigesetzt.