Am 11. November 1523 wählte ihn Konklave zum neuen Papst. Während seines ganzen Pontifikats war Klemens VII. bemüht die weltliche des Papstums und der Familie Medici zu
Seit 1521 führte der spanische König und deutsche Kaiser Karl V. mit Franz I. von Frankreich Krieg um die Herrschaft in Oberitalien. VII. wollte zunächst neutral in diesem Konflikt doch näherte er sich in den folgenden der Seite Karls V. an. 1526 nach der Gefangennahme von Franz I. er jedoch die Allianz mit Karl V. schloss sich der heiligen Liga von Cognac an. Die kaiserlichen eroberten daraufhin Rom und es kam zum Sacco di Roma .
Er mußte sich aber nachdem er in die Engelsburg gerettet hatte nach langer Belagerung ergeben wurde gefangen genommen und die Medici aus vertrieben. Am 29. Juni schloss Klemens VII. mit Kaiser Karl den Frieden von Barcelona. Er erhielt die über den Kirchenstaat zurück und die Medici Florenz. Am 24. Februar 1530 schließlich krönte Klemens VII. Karl V. Bologna zum Kaiser.
Wegen der Reformation verlangte Kaiser Karl V. von Klemens die Einberufung eines Konzils was der Klemens VII. jedoch nicht Auch die Forderung von Heinrich VIII. die Ehe mit Katharina von Aragón scheiden lehnte Klemens VII. ab so dass englische König sich und sein Land vom lossagte.