Er arbeitete intensiv mit Regisseur David Lynch zusammen so als Paul Atreides in Lynch's epischer Adaption von Dune - Der Wüstenplanet (nach dem Roman von Frank Herbert ) und darauf als Jeffrey Beaumont im Film Blue Velvet . Doch erst 1990 als FBI Agent Dale Cooper in der Fernsehserie Twin Peaks wird er über Nacht zum Star. seine darstellerische Leistung erhält er im selben den Golden Globe .
In der Verfilmung von Kafkas Der Prozeß spielte MacLachlan die Hauptrolle des Josef K .
MacLachlan spielt parallel in vielen Fernsehproduktionen z.B. als Trey MacDougal in der Fernsehserie Sex and the city von 2000-2002.