Sein Pontifikat war vom arianischen Streit geprägt. Er vertrat ursprünglich die Position Athanasius gegen den Arianismus . Nachdem er diesen Standpunkt trotz Drohung aufgab verbannte ihn Kaiser Konstantius II ( Kaiser seit 353 ) im Jahre 355 nach Thrakien und machte Felix II Gegenpapst. In der Verbannung machte Liberius dann allerdings Zugeständisse und zuletzt sogar Athanasius worauf er 358 wieder nach Rom zurückkehren konnte.