Hampton zog als Kind nach Chicago begann seine Karriere als Schlagzeuger. Dann zog nach Los Angeles um Schlagzeug in Les Hites Band spielen. Sie wurden bald zur Hausband von Sebastian's New Cotton Club einem populären Jazz in Los Angeles.
Während einer Aufnahme 1930 in den NBC -Studios in Los Angeles entdeckte Louis Armstrong ein Vibraphon und bat Hampton zu Hampton dem das Instrument nach dem Prinzip Xylophons bekannt war versuchte es erfolgreich und einige Schallplatten mit Vibraphon. Hampton hat das als Jazzinstrument populär gemacht.
Mitte der 1930er Jahre kam das Benny Goodman Orchester nach Los Angeles um im Ballroom zu spielen. Durch John Hammond lernte Goodman Hampton kennen und bat mit ihm nach New York zu gehen. So bildeten sie mit Wilson und Gene Krupa das Benny Goodman Quartet. Das Quartett eine der ersten rassisch integrierten Bands und vor großen Publikum auf.
Während Hampton für Goodman in New arbeitete machte er mit verschiedenen kleinen Gruppen unter dem Namen Lionel Hampton Orchestra. Anfang 1940er Jahre verließ er die Goodman-Band und seine eigene Tourenband.
In Hamptons Band spielten Talente wie Jacquet Dexter Gordon Ernie Royal Jack McVea Charlie Mingus Montgomery Wes Montgomery Quincy Jones Benny Golson Fats Navarro Kenny Dorham Brown Dinah Washington Betty Carter Joe Williams Arnett Cobb Bostic u.v.a.
Seine Frau Gladys Hampton war zugleich Managererin. Unter den Musikern hieß es “Lionel die Musik und Gladys treibt das Geschäft“.
Hamptons Aufnahme von "Flying Home" (1939) dem berühmten Tenorsaxophonsolo von Jacquet wurde später verfeinert und durch Cobb (1946) es gilt für manchen erste Rock and Roll Platte. Quincy Jones stellte fest Hamp so etwas wie ein Rock ’n’ Roller
Er war bekannt für seine energische wie er sie auf Vibes Schlagzeug und seiner Zweifingertechnik am Klavier ausübte. Beide Instrumente und Klavier spielte Hampton auf die selbe und Weise.
Mitte der 1980er gaben Hampton und seine Band an Universität Idaho ein Jazzkonzert das 1985 Lionel Jazz Festival genannt wurde. 1987 wurde das Musikcollege in Lionel Hampton College of Music das erste und einzige Universitäts-Musikcollege das nach Jazz Musiker benannt wurde.
Lionel Hampton starb am 31. August im Mount Sinai Medical Center in New an Herzstillstand und wurde im Woodlawn Friedhof Bronx New York begraben.