Khlesl war einer der Hauptvertreter der Gegenreformation . Durch seinen Einfluss bestand das Kollegium Universität nur mehr aus Katholiken und jeder musste das Glaubensbekenntnis ablegen. Außerdem wurde er Generalvikar des Bischofs von Passau und führte als solcher Säuberungsaktionen in Pfarren und Klöstern von Niederösterreich durch. Als Kanzler des Kaisers war jedoch pragmatisch orientiert und an einen Ausgleich den Protestanten auf Reichsebene interessiert.
1588 wurde er Bischof von Wiener Neustadt 1598 Bischof von Wien und 1616 Kardinal . Um die Gegenreformation weiter voranzutreiben betrieb die Ansiedlung mehrerer Orden in Wien. Seine Macht war vielen Personen ein Dorn im daher wurde er 1618 nach Tirol und anschließend nach Rom gebracht. Allerdings konnte er 1627 wieder das Bischofsamt in Wien aufnehmen.
Seine Grabstätte befindet sich im Wiener Sie ist allerdings leer er ist im Stephansdom begraben.