Stifel ging zunächst in das Augustinerkloster Eßlingen aus dem er aber 1522 als Luthers entfloh. Danach wirkte er als evangelischer Prediger nacheinander bei dem Grafen von Mansfeld in Oberösterreich 1528-34 in Lochau (heute bei Torgau hierauf bis 1547 in Holzdorf bei Wittenberg nachher in Haberstrohm bei Königsberg i. Seinen Lebensabend verbrachte er in Jena.
Stifel befasste sich mit der sogenannten Wortrechnung . Damit versuchte er Aussagen der Bibel deuten und kam so zu dem Ergebnis die Welt am 18. Oktober 1533 untergehe.
Sein Hauptwerk ist die "Arithmetica integra" 1544). Hier befasste er sich u.a. mit Zahlen Exponenten Zahlenfolgen und Logarithmen. Auch behandelte magische Dreiecke.