Seine Eltern waren Pfalzgraf Ruprecht und von Bayern-Landshut.
1518 nahm er am Reichstag in Augsburg teil 1522 wurden Ottheinrich und sein Bruder Philipp Rittersaal der Burg Burglengenfeld anläßlich eines hier abgehaltenen Neuburger Landtags "grossjährig" erklärt. Ottheinrich übernahm daraufhin mit seinem Philipp die Regierung des 1504 gegründeten Fürstentums welches aber 1535 wieder unter ihnen aufgeteilt Ottheinrich beteiligte sich an einigen Kriegszügen wie der Sickingen-Fehde 1523 oder dem Bauernkrieg 1525. heiratete er Susanna von Bayern die Witwe Marktgrafen Johann Kasimir von Ansbach.
Von einer seiner zahlreichen Reisen brachte im Winter 1536/37 fünfzig Aquarellansichten der besuchten mit. Es handelt sich heute um die überwiegend frühesten - Darstellungen der besuchten Städte. lange verkannte "Reisesouvenir" Ottheinrichs bringt erstaunlich neue moderne Bildmotive in die europäische Kunstgeschichte ein wurde erst kürzlich in seiner kulturhistorischen Brisanz und gewürdigt.
1541 erhielt Ottheinrich von seinem Bruder dessen Landesteil mitsamt seinen Schulden zurück. Er es um 1548 die Bibliothek des Klosters Lorsch auf das Heidelberger Schloss zu schaffen. 1556 übernahm er von Friedrich II. die Herrschaft als Kurfürst und führte Reformation ein.
Nach Ottheinrich ist der bekannte unter Regierung errichtete Ottheinrichsbau des Heidelberger Schlosses benannt.
Ottheinrich ist zudem Namensträger des Ottheinrich-Gymnasium Wiesloch sowie der Ottheinrich-Medaille in seiner Residenzstadt Burglengenfeld .