Sein Onkel Klemens VI. machte ihn schon 1348 also mit 18 Jahren zum Kardinaldiakon von Santa Maria Nuova. In der besuchte er die Universität von Perugia wo er sich zu einem geachteten entwickelte. Nach dem Tod von Urban V. wurde er in Avignon einstimmig und nur kurzer Beratung Zeit neuer Papst gewählt.
Die Konzentration des Papsttums auf Avignon die zunehmende Verankerung französischer Interessen führte aber Problemen in Italien: Während seines Pontifikats ernannte Gregor 21 Kardinäle: mit dem vom 30. Mai 1371 nebst Robert von Genf den späteren Gegenpapst Klemens VII. 9 weitere Franzosen u.a. auch seinen Jean du Cros mit dem zweiten Konsistorium 20. Dezember 1375 sechs Franzosen darunter einen Vetter und Neffen sowie Petro Marinez de Luna y den späteren Gegenpapst Benedikt XIII.
So kam es zwangsläufig zu Konflikten: mailändische Fürst Bernabo Visconti ein erklärter Gegener Papstums hatte sich schon 1371 Lehensgebiete des Heiligen Stuhls angeeignet. Nach dem von Verhandlungen wurde der Bann über ihn verhängt Bernabo zwang jedoch Überbringer die Bulle aufzuessen die seine Exkommunikation erklärte. Nachdem ihm Gregor jetzt den erklärte war die italiensiche Seite zunächst wohl doch als Gregor die Unterstüzung des Kaisers Königin von Neapel und des Königs von erhalten und den englischen Söldnerführer John Hawkwood in seine Dienste genommen gab Bernabo nach konnte jedoch durch Bestechung Berater am 6. Juni 1374 einen für ihn vorteilhaften Waffenstillstand aushandeln.
Nachdem auch die florentinischen Fürsten einen Machtverlust in Mittelitalien befürchteten sie sich mit Bernabo und wiegelten die erfolgreich gegen den Papst und seine italienischen Legaten auf. Gregor verhängte daraufhin das Interdikt über Florenz exkommunizierte dessen gesamte Einwohnerschaft stellte sie und alles florentinische Eigentum außerhalb Gesetzes. Die Florentiner sandten wohl die heilige Katharina von Siena als Bittstellerin zum Papst setzten aber Provokationen nichtsdestotrotz fort.
Auf die Bitte der heiligen Katharina Siena die sich unermüdlich für die Einheit Kirche einsetzte verlegte Gregor gegen den Rat und der Mehrheit der Kardinäle das Pontifikat Avignon zurück nach Rom wohl hauptsächlich um Besitztümer der Kirche in Italien zu sichern. wurde im Januar 1377 in Rom feierlich eingeführt verspielte sich durch die Niederschlagung des Aufstands in Norditalien mit dem Kardinal Robert Graf von Genf beauftragt hatte das von ihm im Februar 1377 angeordnete von Cesena die Sympathie des Volkes schnell Neuem. Er vermochte sich somit nicht in zu behaupten erhob im Mai 1377 Anagni zu seiner Residenz und konnte erst 7. November 1377 nach Rom zurückkehren.