Pietro Barbo war der Sohn eines venezianischen Kaufmanns seine Mutter Polixena Condulmer war eine von Papst Eugen IV. gewesen. Schon früh profitierte Pietro Barbo Pontifikat seines Onkels Eugen IV. der ihm Privatlehrer sandte.
Im Jahr 1440 ernannte Papst Eugen IV. seinen Neffen Barbo zum Kardinal . Von seinen zahlreichen Pfründen ließ Pietro den römischen Palazzo Venezia erbauen.
Am 30. August 1464 wählte ihn das Konklave zum neuen Papst. Eigentlich wollte sich Barbo Papst Formosus II. nennen aber die Kardinäle überredeten ihn Name nicht zu verwenden. Seine zweite Wahl auf den Namen Papst Marcus II. doch auch dieser Name erschien den als nicht angemessen so überzeugten sie Pietro den Namen Papst Paul II. anzunehmen.
Wie zu dieser Zeit üblich verlangten Kardinäle von ihm eine Wahlkapitulation doch Papst II. widerrief seine Wahlkapitualation sofort nach seiner wieder. Papst Paul II. wandte sich offen die römische Akademie und hob schließlich auch Abbreviatorenkollegium auf.
Aus heutiger Sicht wird Papst Paul als ein Anti- Humanist bezeichnet er war des Lateins nicht mächtig und auch kein Freund Bildung.