Bürgerlicher Name Gian Pietro Carafa . Sein Onkel und Mentor Oliviero Carafa verhalf ihm 1505 durch Verzicht zum Bischofsstuhl von Chieti. 1518 wurde Gian Pietro Carafa Erzbischof von Brindisi. Zwischen 1520 und 1525 hielt er sich in Rom auf von wo er 1525 im Zusammenhang mit dem Sacco di Roma nach Venedig fliehen musste. Im Jahre 1524 gründete er zusammen mit Kajetan von den Orden der Theatiner . Papst Paul III. ernannte ihn im Jahre 1536 zum Kardinal und zum Mitglied der neugegründeten Kommission eine allgemeine Kirchenreform. Ab 1542 leitete er die neuorganisierte Inquisition wurde 1549 zum Erzbischof von Neapel und 1553 zum Dekan des Kardinalskollegiums bis er dann im 1555 im Alter von 79 Jahren zum Papst gewählt wurde.
Nachdem Carafa bereits als Leiter der Inquisition unnachgiebige Härte gegen die italienischen Protestanten zeigte legte er als Papst gegen Augsburger Religionsfrieden vom 12.9.1555 Protest ein. Dieser räumte Landesherren ein die Konfession seiner Untertanen zu Nachdem 1556 Kaiser Karl V. abdankte und daraufhin sein Bruder Ferdinand I. mit den Stimmen protestantischer Kurfürsten gewählt erklärte Paul IV. dies für ungültig.
Zur Stärkung der katholischen Kirche erweiterete Paul die Befugnisse der Inquisition . Ebenso führte er für Juden die Pflicht ein in Ghettos zu leben. Das suspendierte Konzil von Trient führte er nicht weiter da er Erneuerung der Kirche als eine Hauptaufgabe der Kurie und des Kollegiums der Kardinäle betrachtete. eine seiner letzten Handlungen setzte er 1559 ein Bücherverbot ( Index librorum prohibitorum ) in Kraft.