Gleich zu Beginn seines Pontifikats kam zu einem Konflikt mit der Republik Venedig . Venedig hatte ein Gesetz erlassen dass verbat Immobilien nach die Kirche zu veräußern und den Klerus unter die Rechtssprechung der Republik stellte. V. verhängte darauf hin den Kirchenbann über den Senat der Republik Vendig und das Interdikt über die ganze Republik.
Ein im Jahr 1607 überlebte Paul V. ein auf ihn Attentat.
Er förderte die Wirtschaft im Kirchenstaat und ließ in Rom eine neue die Acqua Paola erbauen. Weiterhin gilt Papst Paul V. der geistige Vater des bekannten vatikanischen Geheimarchivs.
Er ließ Ende des Jahres 1620 Feier der Schlacht am Weißen Berge eine Prozession abhalten auf der er zusammenbrach und sich nicht mehr erholte.