Zunächst war er Schullehrer versuchte sich aber als Goldsucher und Berufsspieler bevor er die Guerillatruppe Quantrill's Raiders gründete deren Aktionen sich gegen die Abolitionists richteten und die dabei besondere Brutalität Rücksichtlsoligkeit an den Tag legte. Später wurden Quantrill's Raiders von der Regierung der Konföderierten als offizielle Hilfstruppe anerkannt. Quantrills aufsehenerregendster war am 21. August 1863 die mit 450-Mann-Truppe durchgeführte Stürmung und Brandschatzung der Stadt (Kansas) bei der 183 Zivilisten zu Tode Derartige Taten verschafften Quantrill den Ruf The bloodiest man in American history zu sein.
Nach dem Ende des Sezessionskrieges wurde Truppe von der Nordstaaten-Armee aufgerieben jedoch kämpften versprengte Gruppen noch weiter. William Clark Quantrill am 10. Mai 1865 bei einer Schießerei einer Armee-Einheit der Nordstaaten schwer verletzt und an diesen Verletzungen am 6. Juni 1865.
Später berühmte Outlaws wie Jesse James und Coleman Younger hatten bei Quantrill "Handwerk" gelernt zu dem auch im Guerillakrieg Eisenbahnüberfälle gehörten auf die sie sich dann dem Krieg spezialisierten.