Der Regierungsbezirk Kassel wurde 1945 bei Bildung des Landes Hessen als von 3 Regierungsbezirken (neben Darmstadt und Wiesbaden) Seine Geschichte geht jedoch zurück bis ins 1866 . Damals wurde das ehemalige Kurfürstentum Hessen (Kassel) von Preußen annektiert und zusammen mit dem ebenfalls Fürstentum Nassau zur Provinz Hessen-Nassau vereinigt. Innerhalb dieser Provinz bildete das Kurfürstentum Hessen den Regierungsbezirk Kassel. 1929 wurde ihm der aufgelöste Freistaat Waldeck Fürstentum Waldeck) zugeordnet und 1944 kamen die Kreise Gelnhausen Hanau und sowie die kreisfreie Stadt Hanau zum Regierungsbezirk Wiesbaden . In den nunmehr verbleibenden Grenzen wurde Regierungsbezirk Kassel 1945 Bestandteil des Landes Hessen.
Er umfasste somit ab 1945 die kreisfreien Städte Fulda Kassel und Marburg an der Lahn sowie die Landkreise Eschwege Frankenberg Fritzlar-Homberg Fulda Hersfeld Hofgeismar Kassel Marburg Melsungen Rotenburg an der Fulda Waldeck (Korbach) Witzenhausen und Ziegenhain (heute: Schwalmstadt
Bei der Gebietsreform die in Hessen im Wesentlichen zwischen und 1977 vollzogen wurde (im Raum Mittelhessen 1979) wurden die Landkreise zu größeren Verwaltungseinheiten geschlossen sowie die kreisfreien Städte Marburg an Lahn und Fulda in den umliegenden Landkreis