Weizsäcker wurde als Sohn des Diplomaten führenden Politikers Ernst von Weizsäcker in Stuttgart geboren. Aufgrund des Berufs seines Vaters Weizsäcker in seiner Jugend längere Zeit in Schweiz und in Dänemark .
Seit Beginn des Krieges war Weizsäcker zuletzt als Hauptmann der Reserve. Im April 1945 wurde er in Ostpreußen verwundet und daraufhin in die Heimat transportiert.
Von 1950- 1953 arbeitete Weizsäcker als wissenschaftliche Hilfskraft bei Mannesmann AG in Gelsenkirchen . 1953 wechselte er in die Rechtsabteilung Mannesmann AG nach Düsseldorf 1957 wurde er Leiter der wirtschaftspolitischen Abteilung.
1953 heiratete er Marianne von Kretschmann. ihrer Ehe gingen vier Kinder hervor.
Seit 1954 ist Weizsäcker Mitglied der CDU . Von 1966 bis zu seiner Wahl zum Bundespräsidenten er Mitglied des Bundesvorstandes der CDU Deutschlands. seiner Leitung wurde von 1971 bis 1978 ein neues Grundsatzprogramm für die CDU
Von 1958 - 1962 arbeitete Weizsäcker als Geschäftleiter des Bankhauses & Co. in Essen und Düsseldorf.
1962 wurde er geschäftsführender Gesellschafter des Chemie- Pharmaunternehmens Boehringer in Ingelheim am Rhein (bis 1966 ). Als 1964 das US-Unternehmen Dow Chemicals Lieferschwierigkeiten geriet (wegen Dioxinvergiftungen der Arbeiter) verhandelte mit den Amerikanern. Boehringer schloss die Produktionlücke überlies auch ein verbessetes Produktionsverfahren für hochgiftige aus denen dann Agent Orange hergestellt wurde. Dies hatte verheerende Auswirkung Vietnamkrieg. Die Fa. Boehringer beteuerte aber von dem nichts gewußt zu haben. Zugleich hieß aber von Boehringer auch: "Solange der Vietnam-Krieg andauert sind keine Absatzschwierigkeiten erwarten."
1968 wurde Weizsäcker zum erstenmal als Kandidat das Amt des Bundespräsidenten vorgeschlagen unterlag aber der parteiinternen Auseinandersetzung dem damaligen Verteidigungsminister Gerhard Schröder_(CDU) . Zum Bundespräsidenten wurde dann 1969 der SPD -Kandidat und damalige Bundesjustizminister Gustav Heinemann gewählt.
1969 wurde Weizsäcker Mitglied des Deutschen Bundestages (bis 1981 ). Noch 1965 hatte er eine Kandidatur für den abgelehnt da er zu dieser Zeit Präsident Deutschen Evangelischen Kirchentages war. Er wurde hier Stellvertretender Vorsitzender der CDU/ CSU -Bundestagsfraktion nachdem er mit seiner Kandidatur für Fraktionsvorsitz Karl Carstens unterlegen war. 1979 wurde er Vizepräsident des Deutschen Bundestages.
1974 war Weizsäcker Kandidat von CDU und für das Amt des Bundespräsidenten. Gewählte wurde der bisherige Außenminister Walter Scheel (FDP) der als Kandidat der sozialliberalen angetreten war (s. Bundespräsidentenwahl 1974 ).
1979 war er Spitzenkandidat der Berliner CDU den Wahlen zum Abgeordnetenhaus . Zwar wurde die CDU mit 44 % der Stimmen stärkste Kraft Regierender Bürgermeister aber der bisherige Amtsinhaber Dietrich Stobbe der die Koalition aus SPD und FDP fortsetzte.
Bei den vorgezogenen Neuwahlen zum Abgeordnetenhaus die wegen des Bruchs der sozialliberalen Koalition Berlin nötig geworden waren wurde die CDU 48 0 % der Stimmen wieder stärkste Er wurde daher als Nachfolger von Hans-Jochen Vogel der nur ein halbes Jahr im war zum Regierenden Bürgermeister von Berlin gewählt. Er stand zunächst einem CDU-Minderheitssenat nach dem Bruch der sozialliberalen Koalition in im September 1982 bildete er eine Koalition mit der
Nachdem er 1984 wegen seiner erneuten Kandidatur zum Amt Bundespräsidenten von seinem Amt als Regierender Bürgermeister getreten war wurde Eberhard Diepgen zu seinem Nachfolger gewählt.