Zusammen mit seinen Geschwistern startete er der Formation Soul Children gefolgt von der Highway GQs der er als Teenager angehörte.
1950 erreichte er mit der Gruppe The Stirrers erste Erfolge und Ruhm in der Gospel Gemeinschaft.
Seine erste Single "Lovable" ( 1956 ) veröffentlichte er unter dem Alias Dale Cooke um seine Fans nicht zu verärgern. Plattenfirma der Soul Stirrers Specialty Records hingegen verärgert und setzte Cookes Plattenfirma Bumps Blackwell Druck sodass diese den Vertrag mit Cooke
Cooke wechselte 1957 zu Keen Records und hatte mit Song "You Send Me" sehr großen Erfolg.
Obwohl es schon sehr selten war ein R&B -Sänger seine eigenen Songs schrieb und damit hatte verblüffte er das Musik-Business indem er den 1960ern sein eigenes Label gründete. Sein Records nahm unter anderem The Simms Twins Valentinos Bobby Womack and Johnnie Taylor unter
Cooke selbst verlies Keen Records und mit RCA einen Vertrag ab. Seine erste Single "Chain Gang" wurde sein wohl bekanntester Song. Weitere wie "Sad Mood" "Bring it on Home to Me" "Another Saturday Night" und "Twisting the Night Away" folgten.
Wie die meisten anderen R&B Sänger Zeit veröffentlichte Cooke fast ausschließlich Singles. Eine macht 1963er Album Night Beat.
Sam Cooke starb unter mysteriösen Umständen 11. Dezember 1964 in Los Angeles . Auch wenn Details seines Todes immer unklar sind ist gesichert dass er erschossen von Bertha Franklin die Managerin des Hacienda Motel s wo Cooke wohnte. Diese behauptete ihn Notwehr getötet zu haben. Cooke soll eine Frau vergewaltigt haben und dann Bertha Franklin haben. Das Urteil lautete Mord obwohl viele dass wichtige Details nicht vor Gericht gebracht mit Cooke begraben wurden.
Er wurde auf dem Forest Lawn Park Friedhof in Glendale Californien begraben.
Posthum folgten einige Veröffentlichungen von denen Hits wurden darunter "A Change Is Gonna Come" ein früher Protestsong.