Agnon entstammt einer jüdischen Kaufmannsfamilie und wuchs im damals zu Österreich-Ungarn gehörenden Galizien auf. 1907 wanderte er einer der ersten Pioniere nach Palästina aus kehrte dann nach Europa zurück und lebte 1913 - 1924 in Berlin und gehörte dort zum um Martin Buber . 1924 kehrte er nach Jerusalem zurück. Neben seiner Arbeit als Schriftsteller er in mehreren jüdischen Organisationen tätig.
In seinen Werken setzte er sich mit den Menschen der Tradition und der Galiziens und Israels auseinander. 1966 erhielt er zusammen mit Nelly Sachs den Nobelpreis für Literatur .