Francesco della Rovere entstammte einer angesehenen armen Familie aus Ligurien . Er wurde von seiner Mutter bereits in geistliche Obhut gegeben und als er notwendige Alter erreicht hatte trat er dem Franziskanerorden bei. In der Folgezeit studierte er Philosophie und Theologie in Bologna Chieri Padua und Savona.
Am 14. April 1444 erreichte er den Doktorgrad in Theologie an der Universität Padua. engagierte sich Francesco della Rovere in der er hielt Vorlesungen in Bologna Florenz Padua Pavia Perugia und Siena . Hierdurch weckte er unter anderem die von Kardinal Bessarion. Neben der Lehre war Francesco Rovere bei seinen Zeitgenossen als hervorragender Prediger
Francesco della Rovere wurde am 19. Mai 1464 auf Grund seiner Leistungen zum Generalminister ganzen Franziskanerordens gewählt. Am 18. September 1467 wurde er von Papst Paul II. in den Kardinalsrang erhoben und zur Kurie nach Rom gerufen vielfach wird davon ausgegangen das Bessarion den Papst zu dieser Kardinalserhebung gebracht Am 19. Mai 1469 trat er von seinen Leitungsfunktionen innerhalb Franziskanerordens zurück um sich seinen Tätigkeiten innerhalb Kurie voll zuzuwenden. In dieser Zeit verfasste viele theologische Abhandlungen so auch die beiden De potentia Dei und De sanguine Christi .
Am 9. August 1471 wurde er überraschend nach dreitägigem Konklave zum neuen Papst gewählt. Das Kardinalskollegium von ihm vor seiner Ernennung jedoch verschiedene abgefordert. Während seines Pontifikats zeigte sich jedoch sehr bald dass Sixtus IV. ein ausschweifender Nepotist war.
Bereits am 16. Dezember 1471 ernannte Papst Sixtus IV. entgegen der der Wahlkapitulationen zwei seiner Neffen Pietro Riario Giuliano della Rovere zu Kardinälen im Jahr 1474 folgte noch sein Neffe Girolamo Riario. besetzte Papst Sixtus IV. viele weitere geistliche weltliche Positionen innerhalb der Kurie und des Kirchenstaats mit Angehörigen seiner Familie. In seinem Pontifikat ernannte er 30 Kardinäle davon war Mitglieder seiner Familie.
Papst Sixtus IV. war zeit seines ein rückhaltloser Verfechter der Theorie von der Empfängnis Mariens. Er setzte alles in seiner stehende daran dieser Theorie zum Durchbruch zu so publizierte er 4. September 1483 die päpstliche Bulle Grave nimis . Die Bulle erklärte unmißverständlich die Freiheit von der Erbsünde im Augenblick ihrer Empfängnis.