Mit der Hilfe des walachischen Prinzen Vlad III. bestieg Ştefan 1457 den Thron von Moldawien. Bedroht von Nachbarn schlug er 1467 eine ungarische Invasion zurück und fiel 1471 in die Walachei ein die in Zwischenzeit zu einem türkischen Vasallen geworden war.
Als der osmanische Sultan Mehmed II. einen Angriff auf Moldawien startete besiegte die Invasoren 1475 bei Vaslui und anschließend 1476 bei Valea Alba. Im darauffolgenden Jahr er bei Războieni geschlagen aber die Türken sich zurückziehen weil sie die wichtigen Festungen Neamţ und Suceava nicht einnehmen konnten. Seine Suche in nach Unterstützung gegen die Türken war wenig aber für seinen Beschluss "die rechte Hand Heiden abzuschneiden" wurde er von Papst Sixtus IV. als "Athleta Christi" belobigt.
Nach 1484 hatte Ştefan nicht nur mit den türkischen Anstürmen zu ringen sondern auch mit Polens und Ungarns Anschlägen auf Moldawiens Selbständigkeit. Jahr 1503 schloss er schließlich mit Sultan Bayezid II. einen Vertrag ab der Moldawiens Unabhängigkeit aber mit einem jährlichen Tribut an die verbunden war.
Obwohl Ştefans Regierungszeit von ständigen Kämpfen war brachte sie beachtliche kulturelle Entwicklung. Nicht als 44 Kirchen und Klöster ließ Ştefan einige davon jetzt Teil des UNESCO - Weltkulturerbes .