Von großer Bedeutung war die Schreibstube des Stiftes die für ein rasches Anwachsen Buchbestandes sorgte. Das Zwettler Stiftungsbuch die bekannte von 1311 ist eine der wichtigsten erhaltenen Handschriften dieser Zeit.
1427 wurde das Stift durch die Hussiten großteils zerstört. Nach und nach erholte das Kloster etwa um 1490 wurde die prächtige gotische Stiftskirche fertiggestellt. dieses Jahrhundert fällt auch die Gründung des 1544 wurde die erste Orgel von Jakob Künigswerth installiert.
Im 18. Jahrhundert erfuhr die Klosteranlage massive Barockisierung in dieser Zeit wurde unter die barocke Westturmfassade errichtet. Auch die Stiftsbibliothek für farbenprächtige Deckenfresken der Barockmaler Paul Troger verantwortlich war stammt aus dieser Zeit.
In den Jahren 1728 bis 1731 konzipierte Johann Ignaz Egedacher aus Passau die berühmte Egedacher-Orgel die zu den und kostspieligsten Orgelprojekten in Wien und Niederösterreich zählt.
Mit der Errichtung des angrenzenden Truppenübungsplatzes 1938 durch die Nationalsozialisten verlor das Stift jeweils etwa 500 Wald und Ackerflächen.