Sein Leitmotiv sind weibliche Akte in Provokation. Ästhetische Anregungen holte sich Wesselmann aus Werbung wobei er Alltagsgegenstände in viele seiner einbaute. Durch die Ausstattung mit realen Gegenständen seine Werke oftmals eine Mischung aus Malerei Raumplastik dar. Seit 1983 erstellt Wesselmann auch und Stillleben aus Metall indem er seine Zeichnungen Metallplatten überträgt und mit einem Laserstrahl aus herausschneidet.
Wesselmann geht in seiner Kunst wie anderen "Pop-Artisten" von den von Massenmedien verbreiteten aus (Werbeprospekten Plakaten Darstellungen aus Film und
Neben seinen Collagen entwickelte er vor die Assemblage-Technik von Robert Rauschenberg weiter. In entstandenen Synthese von Gemäldewand und Environment schuf Objektbilder.