Nach dem Überfall Norwegens durch Deutschland am 9. April 1940 ging er mit König Haakon VII. und der Regierung ins Exil nach London. Von 1941 bis 1945 gehörte er der norwegischen Exilregierung als Außenminister an. 1946 wurde er zum ersten Generalsekretär der Nationen ernannt. Er übernahm die Geschäfte von Gladwyn Jebb der bis zu diesem Zeitpunkt ausführender war. Seine Amtszeit dauerte fünf Jahre.
Von 1963 bis 1964 war er Industrieminister. Im Zeitraum von bis 1965 übte er erneut das Amt Handelministers aus.
Trygve Lie starb im Alter von Jahren an einem Herzinfarkt .