Er überflog 1926 im Luftschiff "Norge" gemeinsam mit Roald Amundsen und dem amerikanischen Millionär Lincoln Ellsworth Nordpol . Damit wurden sie im Rennen um erste Nordpolüberquerung aber nur zweite da der Richard Byrd drei Tage vorher mit einem Flugzeug den Pol geflogen war.
Zu einem zweiten Flug zum Nordpol ohne Amundsen startete er am 23. Mai 1928 mit dem Luftschiff "Italia" von Spitzbergen aus den er auch 24. Mai überflog. Am 25. Mai stürzte Nobile mit dem Luftschiff auf Rückflug vom Nordpol in der Nähe von Spitzbergen ab wobei neun Expeditionsmitglieder sowie Nobile eine Eisscholle geschleudert wurden. Das geleichterte Luftschiff mit sechs an Bord verbliebenen Mann wieder und wurde nicht wiedergefunden. Roald Amundsen startete Rahmen einer internationalen Rettungsaktion und ist seither Der durch Knochenbrüche bewegungsunfähige Nobile wurde von schwedischen Piloten in Sicherheit gebracht die anderen am 12. Juli von dem sowjetischen Eisbrecher geborgen.