Seit 1960 war er Mitglied der Jungen Union seit 1962 auch der CDU . 1967 bis 1971 wählte man ihn zum Landesvorsitzenden der Union in Schleswig-Holstein. 1969 wurde er Stellvertretender Landesvorsitzender der CDU. 1973 bis 1981 war er Vorsitzender des CDU-Kreisverbandes Herzogtum
Am 31. Mai 1987 mitten im Landtagswahlkampf überlebte Barschel als einen Flugzeugabsturz bei Lübeck nur knapp. Schon vor dem Wahltermin 13. September 1987 wurde bekannt dass " Der Spiegel " in seiner am Montag nach der erscheinenden Ausgabe berichten werde dass Barschel nach des wegen Verleumdung vorbestraften Medien-Referenten Rainer Pfeiffer Verleumdungskampagne gegen seinen Herausforderer Björn Engholm initiiert habe. Diese wird heute auch Barschel-Affäre bezeichnet.
Die CDU verlor bei dieser Wahl absolute Mehrheit und wurde mit 42 6 der Stimmen nur noch zweitstärkste Kraft hinter SPD die 45 2 % der Stimmen konnte.
Wegen der ungeklärten Affäre und wegen Patts im Landtag (einerseits CDU und FDP andererseits SPD und SSW ) gestalteten sich die Koalitionsverhandlungen zwischen CDU FDP äußerst schwierig. Schließlich wurde die Person Barschel selbst zum Hindernis. Er trat daraufhin 2. Oktober 1987 als Ministerpräsident zurück. Die Landesregierung daraufhin kommissarisch von seinem bisherigen Stellvertreter Henning Schwarz geleitet.
Am 11. Oktober 1987 wurde Uwe Barschel von zwei " Stern "-Reportern tot im Hotel "Beau Rivage" in Genf aufgefunden wobei die Hintergründe bis heute Dunkeln liegen und bis heute strittig ist es sich um Mord oder Selbsttötung handelte.
Der ehemalige Mossad-Agent Victor Ostrovsky spricht seinem Buch "Geheimakte Mossad" davon dass Barschel Mossad ermordet wurde. Laut Ostrowsky habe der in Schleswig-Holstein iranischen Piloten Flugstunden erteilt. Dies mit dem Wissen des BND passiert sein. der Mossad auch Waffenlieferungen an den Iran Schleswig-Holstein aus durchführen wollte soll Barschel vorher worden sein. Ostrovsky schreibt Barschel habe abgelehnt der Mossad die Barschel-Affäre inszenierte um einen zu erreichen. Nach verlorener Wahl wollte Barschel Der Mossad arrangierte ein Treffen in Genf dem Vorwand seinen Namen nach der Affäre reinwaschen zu können. In seinem Hotelzimmer soll zunächst ein Betäubungsmittel in den Wein getan sein. Danach sollen die Mossad-Leute durch einen Tabletten in Barschels Magen eingeflößt und ihm ein starkes Sedativum und ein Fieber erzeugendes in Form eines Zäpchens eingeführt haben. Schließlich Barschel in ein Eisbad in der Badewanne worden sein. Der plötzliche Temperaturwechsel zusammen mit Medikamenten soll den Tod ausgelöst haben. Diese wird unterstützt von einem Gutachten des Züricher Professor Hans Brandenberger der sagt dass Barschel Einnahme anderer Arzneien nicht mehr in der war sich das dann tödlich wirkende Schlafmittel einzuflößen. Laut Obduktionsbericht von 1987 seien auch Perforationen an der Magenwand entdeckt worden die das Einführen eines Schlauchs in den Magen sein könnten. Zudem hätten Medikamentenrückstände an Schleimhäuten Speiseröhre gefehlt. Aus Zweifel an der Selbstmord-Version auch die Lübecker Staatsanwaltschaft im Jahre 1994 "Ermittlungsverfahren gegen Unbekannt wegen Verdachts des Mordes Dr. Dr. Uwe Barschel" eingeleitet. Die Ermittlungen jedoch 1995 eingestellt. Oberstaatsanwalt Heinrich Wille bejahte weiterhin den Anfangsverdacht für Mord. Auch eine von Barschel stammende Fußspur im Hotelzimmer spricht dass Barschel zum Zeitpunkt seines Todes nicht war.