Bei seiner Ankunft in Rom war jedoch bereits der vom Ostgotenkönig Theodahad durchgesetzte Silverius Papst geworden. Vigilius wurde noch zu Lebzeiten am 29. März 537 auf byzantinischen Druck hin zum (Gegen-)Papst und erlangte allgemeine Anerkennung nach dessen baldigem in der Verbannung. Entgegen den Erwartungen auf Seite stellte sich Vigilius in der Folgezeit den Monophysitismus . Schließlich verurteilte Kaiser Justinian I. - um die Monophysiten für sich gewinnen - in mehreren Erlassen die Schriften Theologen an denen sich die Monophysiten besonders (Dreikapitelstreit). Diese Erlasse wurden von Vigilius und westlichen Kirche wegen Aufweichung der Beschlüsse des Konzils von Chalcedon abgelehnt. Justinian I. ließ daraufhin Vigilius nach Konstantinopel bringen wo dieser - zum Entsetzen westlichen Kirche - schließlich dem Druck nachgab sich der Verurteilung der "drei Kapitel" anschloss. beschädigte er die Autorität des Papsttums für Vigilius starb auf seiner Heimreise nach Rom am 7. Juni 555 in Syracus.
Aufgrund seines Verhaltens erlangte Vigilius viele später noch einmal große Bedeutung: Im Streit die päpstliche Unfehlbarkeit im 19. Jahrhundert.